丙戊酸(VPA)对骨稳态的临床作用和潜在机制仍有争议。

2024年1月22日，华中科技大学同济医学院附属协和医院刘国辉、米博斌，河北医科大学第三医院张英泽等共同通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）在线发表题为“Bone-targeting engineered small extracellular vesicles carrying anti-miR-6359-CGGGAGC prevent valproic acid-induced bone loss”的研究论文，该研究发现骨靶向工程小细胞外囊泡携带抗miR-6359-CGGGAGC可预防丙戊酸诱导的骨质流失。

该研究表明在体内和体外，VPA处理通过miR-6359/ SIRT3/MAPK信号通路增强破骨细胞的形成和活性，导致骨质流失。这是首次有研究表明VPA通过miR-6359在体内加剧骨质流失。此外，结果表明，E-sEVs可以靶向骨中的破骨细胞前体，并在体内显著逆转VPA诱导的骨质流失。因此，E-sEVs是治疗VPA相关性骨质流失的潜在治疗剂。

骨质疏松症的特点是全身性骨骼病理，以骨密度降低和骨组织微结构变性为特征，导致脆性和骨折易感性增加

骨质疏松症的特点是全身性骨骼病理，以骨密度降低和骨组织微结构变性为特征，导致脆性和骨折易感性增加。年龄、雌激素缺乏、药物等因素破坏骨吸收与骨形成协调过程的平衡，促进骨质疏松症的发生。丙戊酸(VPA)是一种支链短链脂肪酸，是一种广泛和长期使用的药物，用于治疗各种类型的癫痫，特别是广泛性癫痫患者。然而，接受VPA药物治疗的患者患骨质疏松症的风险一直在增加，骨密度(BMD)下降和骨量流失加速证明了这一点，这增加了骨质疏松性骨折的患病率，造成了严重的健康并发症和医疗保健费用。此外，很少有专门针对癫痫患者接受VPA治疗后骨质疏松评估的指南。有限的研究直接检查了常规治疗，如抗吸收或合成代谢治疗，对VPA诱导的骨质减少或骨质疏松症的影响。因此，重要的是要调查潜在的机制，并确定可能有效的治疗方法，以解决这一流行病。

MicroRNAs (miRNAs)是一种小的单链内源性非编码RNA，被认为是多种生物过程的调节剂，如细胞增殖、细胞周期、分化和器官发育。同样，miRNAs也通过在转录后水平负调控特定基因的表达，广泛参与骨质疏松症的发生和进展。据报道，有几种miRNAs可调节破骨细胞发生和成骨细胞骨形成，这些miRNAs的失调与以骨量损失为特征的骨骼疾病有关。例如，在老年骨折妇女和去卵巢小鼠中发现，增加的破骨细胞miR-214-3p被转移到成骨细胞中，从而抑制骨形成在前列腺癌(PCa)来源的小细胞外囊泡(sEVs)中富集miR-92a-1-5p可下调I型胶原蛋白的表达，从而促进破骨细胞的形成，抑制成骨。具体来说，miRNAs水平的改变与骨形成和骨吸收标志物以及骨密度的波动相关。在服用VPA的癫痫患者中也观察到这些骨转换标志物的变化，表明miRNAs可能参与了VPA诱导的骨质流失和骨质疏松症。

该研究证实了VPA治疗与患者和小鼠的骨量和骨密度(BMD)下降有关。这种效果归因于VPA诱导的破骨细胞形成和活性的升高。通过RNA测序，在体外观察到VPA处理的破骨细胞前体中前体miR-6359的表达显著升高，并且进一步证实了体内成熟miR-6359 (miR-6359)的显著上调。具体来说，该研究证实了VPA治疗与患者和小鼠的骨量和骨密度(BMD)下降有关。这种效果归因于VPA诱导的破骨细胞形成和活性的升高。通过RNA测序，在体外观察到VPA处理的破骨细胞前体中前体miR-6359的表达显著升高，并且进一步证实了体内成熟miR-6359 (miR-6359)的显著上调。具体来说，在VPA刺激后，miR-6359主要在破骨细胞前体和巨噬细胞中增加，而在中性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和骨髓间充质干细胞(BMSCs)中没有增加，这影响了破骨细胞的分化和骨吸收活性。

VPA诱导的miR6359在破骨细胞前体中的富集通过沉默SIRT3蛋白表达，进而激活MAPK信号通路，从而增强破骨细胞的形成和活性，从而加速骨质流失，从而增强活性氧(ROS)的产生。目前，还没有药物可以有效治疗VPA引起的骨质流失。因此，作者构建了靶向骨内破骨细胞前体的工程化小细胞外囊泡(E-sEVs)，通过在anti-miR-6359序列的3 '端引入EXOmotif (CGGGAGC)，自然携带anti-miR6359。该研究证实了E-sEVs具有良好的骨/破骨细胞前体靶向性，并对VPA诱导的骨质流失具有保护治疗作用，但对卵巢切除术(OVX)和糖皮质激素诱导的骨质疏松模型没有作用，加深了对VPA诱导的骨质流失的潜在机制和治疗策略的理解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01726-8

刘国辉

湖北省细胞外囊泡学会常务理事，博士、博士生/博士后导师、二级教授、主任医师，协和名医

华中科技大学协和医院骨科副主任，创伤骨科主任，创伤中心主任。现任中华医学会创伤学分会委员、中华医学会创伤学分会／中华医学会骨科学分会／中国医师协会骨科分会／创伤分会等5个学组副组长、中国老年医学学会骨与关节分会副会长、湖北省医学会创伤学分会侯任主任委员、AOCC湖北委员会主席等。主持承担国家自然科学基金6项、国家卫计委重点研发计划2项、科技部重点研发计划课题负责人／项目骨干3项、教育部科技发展中心项目1项、科技部高端国外专家引进计划1项、湖北省科技厅重点研发计划1项等20余项。以第一作者／通讯作者在JBJS、STTT、Bone Research、AM、BAM、AFM、ACS Nano等国际知名期刊发表论文360余篇（其中SCI论文140余篇，IF>30分4篇，IF>15分30余篇，IF>10分50余篇，H指数36，高被引论文5篇，封面论文3篇，湖北省优秀科技论文1篇）。

以第一排名获中华医学科技二等奖及湖北省科技进步二等奖各1项、中华医学科技一等奖(主要参与人）、首届湖北省创新创业大赛总决赛第四名、华中科技大学首届全球校友创新创业大赛（中部赛区）金奖、总决赛银奖、华中科技大学“三育人奖”、华中科技大学教学质量二等奖2项，指导的博士后获得首届中国博士后创新创业大赛优胜奖，牵头制定专家共识/指南/行业标准11项（参与制定30余项）。获批国家专利30余项（转化3项），主编/副主编学术专著6部。

擅长骨科创伤，颈胸腰椎脊柱骨折/脊髓损伤、四肢和骨盆髋臼骨折、关节周围骨折、骨折术后感染和不愈合、骨质疏松性骨折及疼痛；各种软组织和血管神经损伤、创伤后各种畸形的矫形；各种与创伤相关的骨关节疾病、颈肩腰腿痛疾病等疑难杂症。

文章来源：iNature